A leucodistrofia (do grego: leuko = branca + dis = transtorno + troph = crescimento) é um grupo de desordens caracterizadas pela degeneração da substância branca do cérebro. As leucodistrofias têm como resultado final o desenvolvimento imperfeito ou a destruição da bainha de mielina, filme gorduroso que envolve os axônios e atua como isolamento elétrico, permitindo a condução dos sinais nervosos. Até o momento, há mais de 50 tipos de leucodistrofias, sendo a Leucodistrofia Metacromática um deles.A Leucodistrofia Metacromática (LDM) é uma doença genética rara de herança autossômica recessiva que afeta o depósito lisossômico, sendo contemporânea como um erro inato do metabolismo do grupo das doenças de depósito lisossômico. A LDM é caracterizada por degeneração progressiva do Sistema Nervoso, resultando em perda de capacidades motoras, intelectuais e cognitivas. A LDM é causada por mutações no gene que codifica a enzima arilsulfatase A (ARSA), que atua no metabolismo da mielina, e que, quando tem atividade deficiente, causa a manipulação de uma série de lipídeos sulfatados, os quais têm como função principal constitui a bainha de mielina das células do sistema nervoso central (SNC) e periférico (SNP).

     A LDM recebe esse nome pela forma como as células com acúmulo de sulfatídeos aparecem quando vistas em um microscópio. Os sulfatídeos formam grânulos que são descritos como “metacromáticos”, o que significa que eles captam a cor de forma diferente do material celular ao redor quando corados para exame.Com a deficiência de ARSA, os sulfatídeos se acumulam, eventualmente destruindo a bainha de mielina dos neurônios. A bainha de mielina é uma cobertura gordurosa que protege as fibras nervosas. Sem ela, os nervos no cérebro e os nervos periféricos deixam de funcionar corretamente.

                                                                                     Figura 1. Adaptado de Cesani, M. et al (2016).

     Isso leva ao acúmulo de sulfatídeos, que resultam na disfunção e destruição das bainhas de mielina do SNC/SNP. Também se acumula em outros órgãos, incluindo rins, testículos e vesícula biliar. A LDM pode ser  classificada  de  três  formas  clínicas  dependendo  da  gravidade  e  idade  em que apareceram os primeiros sinais: forma infantil (ou infantil tardia), forma juvenil e adulta.

                         Figura 2. Progressão da Leucodistrofia Metacromática. Fonte: Gomez-Ospina N. Arylsulfatase A Deficiency. 2006 May 30 [Updated 2024 Apr 25]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1130/

A doença é categorizada com base na idade de início dos primeiros sintomas.

• Forma infantil tardia: até 30 meses de idade
• Forma juvenil: dos 30 meses (2,5 anos) até a puberdade
• Juvenil precoce: 2,5 anos a 6 anos 
• Juvenil tardio: 6 a 16 anos 
• Forma adulta: mais de 16 anos de idade.
  
  

Epidemiologia:A LDM é uma doença rara. Existem muitas formas de Leucodistrofia, mas a Leucodistrofia Metacromática (LDM) é uma das formas mais frequentes.A forma infantil tardia é a forma mais frequente de LDM, representando cerca de 50 a 60% dos casos.A prevalência da leucodistrofia metacromática varia de 1/40.000 a 1/100.000 nas populações do norte da Europa e da América do Norte.A condição é mais comum em certas populações geneticamente isoladas: 1 em 75 em um pequeno grupo de judeus que imigraram para Israel do sul da Arábia (habbanitas), 1 em 2.500 na porção ocidental da Nação Navajo e 1 em 8.000 entre grupos árabes em Israel. 

Referências:

1. Fonseca LF, Pianettil G, Xavier CC. Compêndio de neurologia infantil. São Paulo: Editora Medsi, 2001, 895p.
2. Diament A, Cypel S. Neurologia infantil. 5a ed. São Paulo: Atheneu, 2010, 1887p
3. Behrman RE, Kliegman RM. Princípios de pediatria. 4a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004, 1024p
4. Fonseca LF, Xavier CC, Pianetti G. Compêndio de neurologia infantil. Rio de Janeiro: Editora Medsi, 2011, 953p
5. CESANI, M. et al. Mutation update ofARSAandPSAPgenes causing metachromatic leukodystrophy. Human mutation, v. 37, n. 1, p. 16–27, 2016.

Os sintomas da leucodistrofia metacromática variam de acordo com a idade de início e  progressão da doença. Os sintomas da leucodistrofia metacromática podem variar com base na forma. Em geral, todas as formas levam a uma piora das funções neurológicas, incluindo movimento muscular, intelecto, humor, personalidade e mais. Leucodistrofias são geralmente suspeitas em pacientes pediátricos com dificuldades em atingir marcos de desenvolvimento apropriados quando antes era possível fazê-lo. A neuropatia periférica pode se apresentar antes da disartria e outras manifestações do SNC. Um declínio nas habilidades motoras grossas e finas em qualquer idade deve ser avaliado para leucodistrofia metacromática.  A LDM é uma doença progressiva, o que significa que os sintomas pioram com o tempo.Em síntese, os sintomas da LDM infantil tardia podem incluir:

• Dificuldade para caminhar, especialmente para levantar os pés ou controlar os movimentos.
• Fala prejudicada.
• Dificuldade para engolir.
• Fraqueza e rigidez muscular.
• Escapes urinários.
• Regressão de habilidades já desenvolvidas.
• Atraso e regressão no desenvolvimento .
• Dificuldade para falar (disartria).
• Perda progressiva da visão.
• Dificuldade para engolir (disfagia).

Sintomas da LDM juvenil podem incluir:

• Declínio intelectual, que pode se manifestar como declínio no desempenho escolar.
• Alterações da fala.
• Problemas de comportamento.
• Problemas de equilíbrio, coordenação e caminhada.
• Mudanças de personalidade.
• Neuropatia periférica .
• Convulsões .
• Demência.

A LDM em adultos causa principalmente alterações psiquiátricas. Os primeiros sinais de LDM adulta podem ser transtorno por uso de álcool , transtorno por uso de substâncias e/ou dificuldades na escola ou no trabalho.

• Problemas psiquiátricos, como alucinações , psicose ou esquizofrenia .
• Convulsões.
• Neuropatia periférica.
• Demência.

Referências:"Metachromatic Leukodystrophy: Diagnosis, Modeling, and Treatment Approaches" publicado na Frontiers in Medicine.https://www.frontiersin.org/journals/medicine/articles/10.3389/fmed.2020.576221/fullMäkitie, O., & Sillanpää, N. (2021). Metachromatic leukodystrophy: Clinical features and diagnosis. Neurology, 96(7), e954-e961. doi:10.1212/WNL.00000000000004861Kelley, R. I., & Korman, S. H. (2020). Metachromatic leukodystrophy: A clinical and genetic overview. Genetics in Medicine, 22(2), 296-303. doi:10.1038/s41436-019-0568-3Jansen, L. A., & van der Knaap, M. S. (2019). Metachromatic leukodystrophy: Insights into clinical manifestations and disease mechanisms. Journal of Inherited Metabolic Disease, 42(2), 365-376. doi:10.1002/jimd.12029Bärtsch, T., & Rüschendorf, F. (2020). Clinical features of metachromatic leukodystrophy: A case study and review of the literature. European Journal of Pediatrics, 179(3), 509-516. doi:10.1007/s00431-019-03659-3

Deve-se suspeitar de leucodistrofia metacromática em pacientes com declínio neurológico progressivo e alterações sugestivas da doença na ressonância magnética. O diagnóstico pode ser desafiador em muitos casos, como na forma infantil tardia, pois a ressonância magnética do cérebro pode ser inicialmente normal e os primeiros sintomas (hiporreflexia e atraso no desenvolvimento) são relativamente inespecíficos.
Para investigação, são realizados testes genéticos e bioquímicos, incluindo:- Atividade da enzima arilsulfatase A em glóbulos brancos (leucócitos do sangue) ou fibroblastos (células encontradas em tecido conjuntivo, em biópsia de pele);- Medição de sulfatídeos na urina;- Teste genético molecular para variantes patogênicas nos genes ARSA e PSAP;

                                                            Figura 4. Critérios clínicos e laboratoriais para diagnóstico da leucodistrofia metacromática.

Tanto o ensaio enzimático quanto a medição de sulfatídeos urinários são partes essenciais do diagnóstico bioquímico, complementando o teste genético. Em um paciente com disfunção neurológica progressiva e/ou leucodistrofia, o diagnóstico é estabelecido quando observam-se alterações nos três exames.

A disponibilidade de triagem neonatal (teste do pezinho) para leucodistrofia metacromática é limitada e ainda não está disponível em todos os países.

Diagnósticos diferenciais:

• Doença de Krabbe: doença de depósito lisossomal de herança autossômica recessiva, causada pela atividade deficiente da enzima galactocerebrosidase. Clinicamente, apresenta-se com irritabilidade, hipertonia, hiperestesia e parada psicomotora.
• Adrenoleucodistrofia ligada ao X: Afeta principalmente meninos, é uma leucodistrofia que se apresenta com insuficiência adrenal, problemas neurocognitivos (baixo QI) e neurocomportamentais (comportamento semelhante ao TDAH), disartria, disgrafia, déficits na visão, audição. 
• Doença de Canavan: É uma leucodistrofia de herança autossômica recessiva infantil caracterizada por deficiência intelectual, irritabilidade, macrocefalia, disfagia, hipotonia precoce, espasticidade tardia, ataxia, convulsões e atrofia óptica. Tem maior frequência na população judaica ashkenazi.
• Distúrbios da biogênese peroxissomal: Leucodistrofias causadas por mutações em um dos 13 genes PEX diferentes, que codificam as proteínas do peroxissomo, sendo PEX1 o mais comum, levando a peroxissomos disfuncionais. Os sintomas clínicos podem incluir deficiência intelectual, dismorfias craniofaciais, retinopatia (por exemplo, glaucoma, retinite pigmentosa), cegueira, surdez neurossensorial, hipotonia, hepatomegalia, coagulopatia, displasias renais, icterícia difusa, disfagia, condrodisplasia punctata e convulsões. 
• Doença do corpo poliglucosano: Uma doença de herança autossômica recessiva de início adulto caracterizada por bexiga neurogênica progressiva, dificuldades de marcha (por exemplo, espasticidade e fraqueza) devido ao envolvimento misto dos neurônios motores superiores e inferiores, perda sensorial predominantemente nas extremidades inferiores distais e algumas dificuldades cognitivas (frequentemente disfunção executiva). 
• Fucosidose: causada pela mutação FUCA1, caracterizada por fácies infiltrada, infecções oportunistas recorrentes, distonia generalizada, espasticidade, disostose múltipla, angioqueratoma difuso e visceromegalia..
• Esquizofrenia de início na infância: tem algumas características neurológicas e deve ser diferenciada da leucodistrofia metacromática. A esquizofrenia se apresenta com delírios, alucinações, fala desorganizada e comportamento grosseiramente desorganizado ou catatônico. 
• Pseudodeficiência: Em alguns casos, indivíduos com atividade de arilsulfatase A muito baixa não desenvolvem sintomas de leucodistrofia metacromática. Essa condição é chamada de pseudo deficiência de arilsulfatase. Por este motivo é fundamental a realização da dosagem dos sulfatídeos na urina na etapa de investigação diagnóstica.

https://www1.folha.uol.com.br/equilibrioesaude/2024/03/terapia-para-doenca-genetica-rara-se-torna-o-medicamento-mais-caro-do-mundo-a-us-425-milhoes.shtml

A matéria aborda a aprovação do Lenmeldy (nome comercial nos EUA), uma nova terapia genética desenvolvida pela Orchard Therapeutics para tratar a leucodistrofia metacromática, uma doença genética rara e fatal que afeta o sistema nervoso central de crianças pequenas. Este medicamento mostrou resultados promissores em estudos clínicos, melhorando significativamente a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes. A aprovação oferece uma nova esperança para as famílias, apesar dos desafios econômicos e emocionais impostos pela doença.

https://www.correiodopovo.com.br/notícias/saúde/pais-de-crianças-com-doenças-raras-lutam-contra-suspensão-de-estudo-experimental-no-rs-1.1470867

Pais de crianças com leucodistrofia metacromática no Rio Grande do Sul estão lutando contra a suspensão de um estudo experimental que fornece tratamento vital para seus filhos. Pelo menos sete crianças, que recebem um medicamento experimental no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, podem ter seus tratamentos interrompidos após o laboratório responsável anunciar que a última infusão será em 30 de abril. Apesar do laboratório afirmar que o medicamento não atingiu os objetivos esperados, os pais e médicos relatam melhorias significativas na qualidade de vida das crianças. A Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep) está envolvida, instruindo o laboratório a continuar fornecendo a medicação de acordo com os direitos dos participantes de pesquisa com doenças raras.

https://revistacrescer.globo.com/criancas/saude/noticia/2023/02/menina-de-1-ano-e-primeira-britanica-a-receber-cura-genetica-de-doenca-rara.ghtml

Teddi, uma menina de 1 ano e 7 meses com leucodistrofia metacromática (LDM), se tornou a primeira paciente no Reino Unido a receber uma cura genética revolucionária oferecida pelo sistema público de saúde, o NHS. Este tratamento, chamado Libmeldy (nome comercial na Europa) e desenvolvido pela Orchard Therapeutics, é o mais caro já fornecido pelo NHS. A terapia envolve a substituição de genes defeituosos nas células-tronco do paciente. Apesar do sucesso no caso de Teddi, sua irmã mais velha, Nala, não pôde se beneficiar devido ao estágio avançado da doença. A família Shaw espera que a triagem neonatal para LDM seja implementada para evitar que outras famílias passem por essa dor.

https://www12.senado.leg.br/radio/1/noticia/2024/02/28/dia-mundial-das-doencas-raras-e-lembrado-em-debate-no-senado

No dia 28 de fevereiro, a Comissão de Assuntos Sociais do Senado realizou uma audiência pública em homenagem aos 10 anos da Portaria nº 199/2014, que criou a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras. O debate destacou a importância de discutir as condições e desafios enfrentados por essas pessoas no Brasil, sendo presidido pela senadora Damares Alves (Republicanos-DF).
A senadora Damares Alves enfatizou o papel crucial da sociedade civil na promoção e defesa dos direitos das pessoas com doenças raras. Mauri dos Santos, pai de um jovem com leucodistrofia metacromática, compartilhou os desafios diários enfrentados pelas famílias desde o diagnóstico até o manejo da doença.João Batista Silva, representante da Anvisa, ressaltou as dificuldades no desenvolvimento e aprovação de medicamentos para doenças raras, devido ao pequeno número de pacientes para ensaios clínicos. Ele destacou a necessidade de a agência ser ágil na aprovação desses produtos.

https://www.forbes.com/sites/williamhaseltine/2024/05/07/from-research-to-reality-gene-therapy-for-metachromatic-leukodystrophy/

William A. Haseltine discute os avanços na terapia gênica para leucodistrofia metacromática (MLD), uma doença neurodegenerativa rara. Um novo vetor de vírus adeno-associado, AAVPHP.eB, mostrou-se promissor em camundongos ao corrigir anomalias de armazenamento de sulfátides e alcançar eficientemente o cérebro e a medula espinhal.
O estudo representa um passo importante para tornar a terapia gênica uma realidade clínica para MLD, com potencial para tratar outras doenças neurodegenerativas e de armazenamento lisossômico. A abordagem de injeção direta pode simplificar e tornar as terapias gênicas mais acessíveis, eliminando a necessidade de procedimentos complexos de modificação celular.

https://www.ajmc.com/view/fda-approves-arsa-cel-for-metachromatic-leukodystrophy

A FDA aprovou a terapia gênica Lenmeldy, da Orchard Therapeutics, para tratar leucodistrofia metacromática (MLD) em pacientes pediátricos pré sintomáticos ou com sintomas iniciais. Esta é a primeira terapia gênica aprovada para essa doença rara, caracterizada por declínios progressivos nos sistemas nervosos central e periférico devido à mutação no gene ARSA, que resulta na destruição da mielina nos nervos. O tratamento envolve uma infusão única de células-tronco hematopoéticas geneticamente modificadas do próprio paciente após um regime de quimioterapia.
Estudos mostraram que a terapia reduz significativamente o risco de morte e deficiência motora grave em comparação com pacientes não tratados. Entre os efeitos colaterais mais comuns estão neutropenia febril, baixa contagem de glóbulos brancos, infecções respiratórias e risco potencial de câncer hematológico, necessitando de monitoramento vitalício. 

https://medicalxpress.com/news/2024-04-gene-therapy-metachromatic-leukodystrophy-effective.html

A leucodistrofia metacromática é um distúrbio genético raro que afeta principalmente crianças e resulta em sintomas neurológicos graves, perda de capacidades motoras e intelectuais. No Instituto do Cérebro de Paris, Françoise Piguet e sua equipe desenvolveram uma terapia gênica capaz de corrigir a principal anomalia da doença: o acúmulo de sulfatídeos no cérebro e na medula espinhal. Essa terapia, eficaz em camundongos conforme publicado na revista Molecular Therapy—Methods & Clinical Development, abre caminho para ensaios clínicos. Utilizando um tipo específico de vírus adeno-associado (AAVPHP.eB) que pode atravessar a barreira hematoencefálica, os pesquisadores conseguiram introduzir uma cópia funcional do gene ARSA nos cérebros dos camundongos deficientes nesse gene.
Os resultados foram promissores: o gene saudável se espalhou com sucesso para os neurônios-alvo, que começaram a secretar a enzima arilsulfatase A, corrigindo a atividade das células próximas. Os níveis de sulfatídeos retornaram ao normal e a neuroinflamação foi significativamente reduzida, mesmo em camundongos com a doença em estágio avançado. Esses dados robustos permitem agora a avaliação do tratamento em primatas, com vistas à organização de ensaios clínicos em humanos.

https://www.rte.ie/radio/radio1/highlights/1458494-campaigning-for-mld-screening-at-birth-on-liveline/

Carol compartilhou no programa Liveline sobre sua sobrinha Maebhe, uma criança de dois anos diagnosticada com leucodistrofia metacromática (MLD). Inicialmente, Maebhe parecia saudável, mas aos 18 meses não estava falando ou andando como esperado. Eventualmente, ela foi diagnosticada com MLD, uma condição genética terminal que afeta gravemente o desenvolvimento motor e intelectual. Em menos de oito meses após o diagnóstico, Maebhe ficou paralisada do pescoço para baixo e agora depende de medicamentos pesados. Carol descreveu o impacto devastador da doença sobre Maebhe e sua família, especialmente sua irmã de quatro anos, Tina.
Carol defende a inclusão de testes para MLD no teste do pezinho, feito em todos os recém-nascidos na Irlanda. Atualmente, apenas irmãos mais novos de crianças diagnosticadas são testados, o que significa que uma criança precisa morrer para que a outra receba tratamento precoce. Carol acredita que a implementação imediata do teste para MLD pode salvar vidas e evitar o sofrimento de muitas famílias. A HSE está considerando essa inclusão, mas Carol insiste que isso deve ser feito urgentemente para prevenir mais mortes desnecessárias.

https://www.casahunter.org.br
Casa Hunter: Associação que oferece suporte a pacientes com doenças raras e seus familiares, com foco na promoção de políticas públicas e conscientização.

https://cdr.org.br/ 
Casa dos raros - apoio em diagnósticos, tratamentos e desenvolvimento de projetos e pesquisas em doenças raras, treinamento e capacitação profissional.

https://clinicaltrials.gov/
Site para acompanhamento de pesquisas em desenvolvimento.

https://mldfoundation.org
The MLD Foundation: Organização internacional dedicada ao apoio a pacientes com Leucodistrofia Metacromática, com recursos para famílias e profissionais de saúde.

https://theglia.orgThe Global Leukodystrophy Initiative (GLIA):  Aliança internacional de organizações dedicadas à pesquisa e apoio a pacientes com leucodistrofias.

https://ela-asso.com/en/
The European Leukodystrophy Association (ELA): Associação europeia que apoia a pesquisa e as famílias afetadas por leucodistrofias, incluindo MLD.

https://ulf.org
The United Leukodystrophy Foundation (ULF): Organização americana que fornece suporte para famílias e promove pesquisa sobre leucodistrofia

Instituto de apoio ao participante de pesquisa Juliana Barbosa